药物研发可谓是 “千呼万唤始出来”，那么问题来了，好不容易获得的 “宝贝” 药物又该如何安全准确地送往 “目的地” ？本期小 M 为你详细解读药物递送这波“大生意”！

药物递送是指将药物化合物输送至人体目标部位或靶器官以实现所需治疗效果。简单来说，药物递送就好比如今热火朝天的快递行业，饱含科研心血的药物化合物就是 “快递” ，而最终的 “目的地” 则是人体目标部位或靶器官。

药物也和 “快递” 一般，什么零食类、美妆类、电子产品类……种类不唯一。几十年前，小分子药物是主要的治疗药物，随着时间的推移，新一代的治疗方法，包括蛋白质和肽、单克隆抗体 (mAb)、核酸和活细胞疗法，提供了新的治疗功能(图 1)[1]。

表 1. 五类常用药物疗法的优势及局限/挑战[1]。

 Tips：

(1) 活细胞是最新一代的疗法。例如，多能干细胞可以恢复和治愈组织；重新编程的免疫细胞可以利用免疫系统进行疫苗接种和癌症治疗；微生物可以与微生物组相互作用来调节粘膜免疫、代谢过程和慢性炎症过程。

(2)活细胞也可以被改造。如 2017 年获得临床批准的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞，是针对特定癌症相关抗原的基因工程细胞毒性 T 细胞。

当然，各类治疗药物带来新功能的同时也为药物递送带来了新的挑战，这也推动了药物递送策略的不断发展。

“快递” (药物) 已准备就绪，接下来就是加工！像易碎物品要加泡沫处理等等。药物递送要更复杂些，通常要运用药物制备、给药途径、位点靶向特异性、代谢和毒性的相关原理，优化药物疗效和安全性，从而提高患者服药的便利性和依从性[2]。

简单来说，治疗药物的药物递送也需要加工处理，策略大致分为 3 种：药物修饰，微环境修饰和药物递送系统。当然，无论哪种策略都必须是在不影响安全性的情况下提高疗效。

▐ 其一：药物修饰

药物修饰的目的是调节药物与体内分子、细胞和组织之间以及药物与其靶位点之间的相互作用，从而可以对药物在体内的输送进行一定程度的把控，以实现其预期功能。药物修饰可用于改善所有类别治疗的递送。

药物的修饰包括: (1) 对其结构 (例如官能团、氨基酸或核酸骨架) 的化学改变; (2) 与已知部分或靶向配体的缀合 (图 1)[1]。

图 1. 递送药物的修饰策略[1]。

对小分子来说，其理化性质可通过引入已知分子实体或直接改变分子本身的化学结构而进行调控，比如 Lidocaine 和 Fentanyl。

对于肽类和蛋白药物，PEG 修饰可改善药物循环时间和免疫原性，如长效制剂甘精胰岛素 Lantus，德谷胰岛素 Tresiba。其胰岛素单体可缓慢释放，从而模仿自然宿主介导的胰岛素分泌，减少注射频率和低血糖风险，并改善血糖控制。

抗体-药物偶联物 (ADC) 同样得益于小分子和抗体药物修饰技术的进步，如 Brentuximab vedotin，ADC 通过结合单克隆抗体实现对靶抗原的特异性和高细胞毒性药物的递送 (图 2)[3]。

图 2. 抗体-药物偶联物 (ADC) 的一般作用机制[3]。(a) ADC 与靶细胞上的抗原结合。(b) 抗原-ADC 复合物通过受体介导的内吞作用内化，在大多数情况下，从早期内体转运到溶酶体。(c) 在溶酶体中，内部环境可能使连接体或单抗骨架不稳定，导致细胞毒性成分解离并在细胞质中自由循环。当前 ADC 的大多数细胞毒性成分要么与 DNA 的小凹槽结合并诱导链断裂 (d)，要么与微管蛋白结合，导致微管断裂 (e)。(f) 这两个过程都会导致细胞凋亡。

核酸疗法也受益于偶联策略。例如 GalNAc-siRNA 偶联物 Givosiran，是 FDA 批准的基于 GalNAc-siRNA 技术的RNAi 治疗剂。GalNAc 偶联可增加 siRNA 靶器官积累和促进其细胞摄取。Givosiran 靶向并降解肝脏 ALAS1 mRNA，减少 ALAS1 蛋白的产生，从而防止有毒的 δ-氨基乙酰丙酸和 PBG 的积累[4]。

对活细胞疗法的修饰主要集中于: (1) 通过基因工程改变细胞功能; (2) 将细胞体外暴露于外部刺激以促进表型分化或抗原呈递给免疫细胞; (3) 通过偶联药物 (细胞搭便车) 修饰细胞表面以增强治疗作用。例如，可利用自然细胞归巢过程并使用活细胞作为主动递送载体，将循环血细胞上的纳米颗粒“背包”可以直接递送至疾病部位[5][6]。

▐ 其二：微环境调控

微环境修饰是一种广泛的药物递送策略，一方面微环境调节剂可通过改变局部 pH  值来增强小分子、生物制剂和核酸药物在体液中的溶解度。

例如:  (1) 小分子药物 Ciprofloxacin，与乳酸一起配制，通过 pH 调节来提高其溶解度; (2) 蛋白质和多肽等需渗透增强剂、皮下分散增强剂和其他环境调节剂来促进生物制剂的全身吸收; (3) 对于核酸药物，使用 pH 调节剂并引入细胞穿透肽和阳离子脂质来改善细胞内摄取、内体逃逸和细胞核靶向。 

         图 3. 微环境的修饰策略[1]。

另一方面微环境调节剂还可用于改变阻碍药物的作用过程，提高其在患病组织中的疗效。如使用改造的 pH 调节剂来抑制蛋白质水解，提高蛋白质和多肽在生理液体中的稳定性。对于细胞疗法，CAR T 细胞的早期临床试验构建了一种组成型信号细胞因子受体  C7R 与肿瘤定向嵌合抗原受体 (CAR) 共表达来来重建免疫抑制肿瘤微环境并支持 T 细胞扩增[1][7][8]。

▐ 其三：药物递送系统

说到药物递送系统。大家脑海中想到的可能是纳米脂质颗粒、细胞外囊泡等等，且慢，这些是药物载体。专业术语“药物递送系统”是指药物制剂，例如片剂、胶囊、软膏和溶液等[9]。

目前，大多制剂可随时间控制药物释放，即控释药物递送系统 (以下所讲药物递送均为可控释)。这些系统包括基于四种控释机制(溶解、扩散、渗透和离子交换) 的水凝胶和聚合物植入物，以及微粒和纳米颗粒。药物递送系统的核心优势是物理保护药物免受不良环境的影响。

图 4. 药物递送系统演变示意图[1]。

对药物及其微环境的修饰可以调整和优化药物的活性，药物输送系统则可以将药物修饰和环境修饰进行整合应用(图 5)[1]。

如图 5 所示，以小分子药物为基础进行优化，加入乙醇作为渗透促进剂制成的透皮贴剂 Duragesic(Fentanyl);肽类药物经过 PEG 修饰并辅以渗透增强剂制成的口服 Rybelsus (Semaglutide)，可调节微环境以缓冲局部胃 pH 值或积极改善肽或蛋白质的跨细胞吸收。

由抗体药物 Trastuzumab和分散增强剂 Hyaluronidases 结合组成的皮下注射剂 Herceptin Hylecta ，使用透明质酸酶递送人源化抗体 Trastuzumab，通过透明质酸降解促进其在皮下空间的增强分散，从而允许更大的注射体积和随后的全身吸收。

图 5. 整合药物修饰和环境修饰的药物递送系统[1]。

当然药物递送离不开药物递送载体，静脉注射药物 Onpattro 即通过脂质纳米颗粒(LNP) 系统内体逃逸，促进化学修饰的 RNA 药物在静脉给药后进入靶细胞 (肝细胞) 的细胞质。

此外，以新兴的活细胞疗法为基础制成的 SIG-001 缓冲悬浮液，采用表达 hFVIII 的基因工程化上皮细胞，并经 Afibromer 基质封装为胶囊球，通过微创的腹腔镜手术植入腹部进行治疗[10][11]。

· 药物递送载体：

目前常用的药物递送载体有人工载体和天然载体。

(1)人工载体：例如脂质体、聚合物载体、胶束和其他纳米颗粒，能够进行多样化的生物医学应用。其可通过添加表面修饰 (包含亲水聚合物、靶向部分等)、包含刺激响应功能 (例如酶、pH、近红外光或磁响应) 来控制，或对其物理参数 (例如尺寸、形状) 进行修改。

(2) 天然载体：例如细胞外囊泡 (包括外泌体、胞外体、微泡、膜囊泡和凋亡小体等)、病毒载体、还有常见的细胞药物递送载体如红细胞、免疫细胞、干细胞和肿瘤细胞等[12]。

本期小 M 为大家介绍了常见的五种治疗药物，以及三种药物递送策略，顺带为大家简单介绍了药物传递系统中的常用递送载体。种种策略，目的都是为了更好地实现药物分子递送。小 M 提醒大家做实验前，要充分调研文献，结合经验选择最适合自己的实验设计思路！

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参考文献：

[1] Vargason AM, et al. The evolution of commercial drug delivery technologies. Nat Biomed Eng. 2021 Sep;5(9):951-967.

[2] Tiwari G, et al. Drug delivery systems: An updated review. Int J Pharm Investig. 2012 Jan;2(1):2-11.    

[3] Sievers EL, et al. Antibody-drug conjugates in cancer therapy. Annu Rev Med. 2013;64:15-29.    

[4] Li J, et al. Nonclinical Pharmacokinetics and Absorption, Distribution, metabolism, and Excretion of Givosiran, the First Approved N-Acetylgalactosamine-Conjugated RNA Interference Therapeutic. Drug metab Dispos. 2021 Jul;49(7):572-580.   

[5] Anselmo AC, et al. Delivering nanoparticles to lungs while avoiding liver and spleen through adsorption on red blood cells. ACS Nano. 2013 Dec 23;7(12):11129-37.   

[6] Anselmo AC, et al. Cell-mediated delivery of nanoparticles: taking advantage of circulatory cells to target nanoparticles. J Control Release. 2014 Sep 28;190:531-41. 

[7] Shum T, et al. Constitutive Signaling from an Engineered IL7 Receptor Promotes Durable Tumor Elimination by Tumor-Redirected T Cells. Cancer Discov. 2017 Nov;7(11):1238-1247.  

[8] Yeku OO, et al. Armored CAR T-cells: utilizing cytokines and pro-inflammatory ligands to enhance CAR T-cell anti-tumour efficacy. Biochem Soc Trans. 2016 Apr 15;44(2):412-8.    

[9] Park H, et al. Evolution of drug delivery systems: From 1950 to 2020 and beyond. J Control Release. 2022 Feb;342:53-65.    

[10] Kulkarni JA , et al. On the role of helper lipids in lipid nanoparticle formulations of siRNA. Nanoscale. 2019 Nov 21;11(45):21733-21739.    

[11] Amy D Shapiro, et al. First-in-Human Phase 1/2 Clinical Trial of SIG-001, an Innovative Shielded Cell Therapy Platform, for Hemophilia Α. Blood,Volume 136, Supplement 1,2020,Page 8,ISSN 0006-4971 . 

[12] Herrmann IK, et al. Fuhrmann G. Extracellular vesicles as a next-generation drug delivery platform. Nat Nanotechnol. 2021 Jul;16(7):748-759.