严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)及其突变株引起破坏性的全球病毒大流行，导致严重的全球公共卫生危机并影响了金融和社会系统。疫苗接种被认为是结束全球病毒大流行的关键，如今至少有36种针对coronavirus 2019（COVID-19）的疫苗已获得至少一个国家/地区的批准。但是它们大多数采用肌肉注射，可能不会以粘膜、分泌性免疫球蛋白A（IgA）或组织驻留记忆T细胞（TRM）的形式唤起黏膜免疫。由于SARS-CoV-2是通过感染呼吸道上皮细胞并引起肺炎，粘膜免疫力不佳可能会限制肌肉注射 COVID-19 疫苗的应用。因此开发一种能够有效激活黏膜免疫且可以冻干并在室温下稳定数月的疫苗显得尤为重要。

成果简介

天津大学化工学院张育淼团队于2024年1月19日在期刊《Nano Today》上发表了题为“A metalloprotein nanoparticle scaffold co-delivers antigens and adjuvants with metal-enhanced STING activation for vaccination preventing viral infections”的研究论文，开发了一种基于配位化学的全新金属免疫疗法，称为LaMP-A-antigen。使用该方法构建的新型SARS-CoV-2金属纳米疫苗，能够有效激活细胞、体液和黏膜免疫反应，保护机体免受SARS-CoV-2假病毒入侵。

文章亮点

•设计了一种生理条件下稳定、且可冻干的金属蛋白支架，用于抗原和佐剂的共同递送。

•允许多种病毒抗原方便地偶联到金属基疫苗纳米平台上，以产生强烈的免疫反应，包括黏膜、细胞和体液免疫。

•Mn2+与新合成的佐剂diABZI-2结合，可以协同激活cGAS-STING通路，共同对抗病毒感染。

该技术结合了多个关键元素，为疫苗设计提供了新的思路。这一研究有望推动疫苗设计的创新，为预防病毒感染提供更强大的工具和策略。

研究结果

研究人员筛选了各种金属离子与STING 激动剂的潜在协同作用，并发现Mn2+ 和Co2+可以显著增强STING 激动剂的抗病毒感染能力，抑制了细胞被假病毒感染。而且小鼠鼻吸入Mn2++diABZI-2+RBD后，Mn2+显着增加了小分子二氨基苯并咪唑化合物（diABZI-2）的抗病毒能力，诱导产生针对 SARS-CoV-2 的中和抗体，并触发粘膜免疫系统在肺中产生抗原特异性分泌型 IgA (SIgA) （图1）。

图1. Mn2+ 增强了STING 激动剂diABZI-2的活性.

i: PBS, ii: RBD, iii: Mn2++RBD, iv: diABZI-2+RBD, v: Mn2++diABZI-2+RBD

接下来，研究人员还证明能够共递送Mn2+，STING 激动剂diABZI-2和抗原RBD的金属吸入式疫苗（LaMP-A-RBD），在金仓鼠鼻内给药一次后，通过荧光酶试剂盒检测体内中和抗体，发现该疫苗诱导了体液免疫产生针对SARS-CoV-2 的中和抗体，并触发粘膜免疫系统在肺中产生抗原特异性分泌型 IgA (SIgA)和选择性刺激树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞启动抗原特异性 T 细胞并激活抗原非依赖性NK cell，以抑制肺上皮细胞对病毒的摄取（图2）。

图2. 用LaMP-A-RBD接种小鼠诱导了细胞、粘膜和体液免疫反应

最后，研究人员在给药后7天进行SARS-CoV-2假病毒感染金仓鼠，发现金属吸入式疫苗（LaMP-A-RBD）能够很好抑制病毒感染，起到了很好机体保护作用（图3）。

图3. 用 LaMP-A-RBD 接种仓鼠可诱导粘膜免疫，有效中和 SARS-CoV-2 假病毒.

综上所述，LaMP-A系统是一种新型的疫苗佐剂系统，并通过cGAS-STING途径利用金属免疫应答来提高疫苗的免疫原性从而保护机体免受SARS-CoV-2假病毒入侵，是一种很有前途的新冠疫苗开发新平台。

文献来源：

DOI: 10.1016/j.nantod.2024.102156

来源：课题组供稿

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